Tăng mangan máu với loạn trương lực cơ

Tăng mangan máu với loạn trương lực cơ gây ra các cơn co thắt cơ không tự chủ, kéo dài (loạn trương lực cơ) và các cử động không kiểm soát khác.

Đối với người mắc HMDPC (còn gọi là tăng mangan máu với loạn trương lực cơ 1), mangan tích tụ trong máu, não và gan. Các dấu hiệu và triệu chứng thường khởi phát trong giai đoạn trẻ nhỏ (từ 2 đến 15 tuổi) hoặc tuổi trưởng thành. Đa số trẻ em mắc thể khởi phát sớm biểu hiện loạn trương lực cơ tại tay và chân, dẫn đến dáng đi giống con gà trống (cock-walk gait). Các triệu chứng thần kinh khác bao gồm run không tự chủ, vận động chậm bất thường và khó khăn khi nói.

Thể khởi phát tại tuổi trưởng thành có đặc điểm là các bất thường vận động kiểu Parkinson bao gồm:

• Vận động chậm
• Run
• Cứng cơ
• Mất ổn định tư thế

Bệnh nhân cũng thường có số lượng hồng cầu tăng cao và mức dự trữ sắt trong cơ thể thấp. Các đặc điểm khác bao gồm gan to do tích tụ mangan trong cơ quan này, xơ hóa gan và xơ gan không hồi phục.

Đối với tăng mangan máu với loạn trương lực cơ 2, mangan tích tụ trong máu và não. Triệu chứng thường bắt đầu từ 6 tháng đến 3 tuổi. Kĩ năng vận động như ngồi và đi lại có thể chậm phát triển hoặc mất đi. Loạn trương lực cơ có thể ảnh hưởng đến bất kì bộ phận nào của cơ thể và nặng dần theo thời gian. Đến cuối giai đoạn trẻ nhỏ, các cơn co thắt cơ kéo dài thường dẫn đến co cứng khớp và không thể tự đi lại. Một số bệnh nhân bị vẹo cột sống.

Người bệnh tăng mangan máu với loạn trương lực cơ loại 2 có thể gặp các vấn đề thần kinh tương tự dạng bệnh loại 1 như run, vận động chậm, bệnh Parkinson và nói khó. Khác với HMDPC, bệnh nhân mắc loại 2 không phát triển đa hồng cầu hay các vấn đề về gan.

Tỉ lệ mắc tăng mangan máu với loạn trương lực cơ hiện chưa được xác định. Một số ít trường hợp của mỗi dạng bệnh đã được mô tả trong các tài liệu y khoa.

Hai dạng bệnh có nguyên nhân di truyền khác biệt rõ rệt. Bệnh loại 1 bắt nguồn từ đột biến gen SLC30A10, trong khi tăng mangan máu với loạn trương lực cơ loại 2 do đột biến gen SLC39A14 gây ra. Cả hai gen này đều mã hóa cho các protein vận chuyển mangan qua màng tế bào. Nguyên tố vi lượng này tuy thiết yếu cho nhiều hoạt động tế bào, nhưng lại gây độc nghiêm trọng khi tồn tại với nồng độ cao, chủ yếu đối với tế bào não và gan. Protein SLC30A10 và SLC39A14 phối hợp với nhau để đào thải lượng mangan dư thừa ra khỏi cơ thể nhằm duy trì cân bằng nồng độ trong giới hạn an toàn.

Đột biến gen SLC39A14 làm suy giảm khả năng vận chuyển mangan vào tế bào gan, dẫn đến mangan tích tụ dần trong máu. Khi nồng độ trong máu tăng cao, mangan thâm nhập và tích lũy trong tế bào não. Ngược lại, đột biến gen SLC30A10 làm suy giảm khả năng vận chuyển mangan ra khỏi tế bào gan, đồng thời có thể ảnh hưởng cả quá trình đào thải mangan từ tế bào não. Do đó, mangan tích tụ đồng thời trong máu, gan và não.

Mangan tích lũy trong não gây tổn thương tế bào thần kinh, dẫn đến các rối loạn vận động đặc trưng trên cả hai thể bệnh. Đối với người mắc bệnh loại 1, mangan còn tích tụ trong tế bào gan, từ đó gây ra các bất thường chức năng và tiến triển thành xơ gan—đặc điểm phân biệt quan trọng giữa hai thể bệnh.

Các phương pháp chẩn đoán tăng mangan máu với loạn trương lực cơ (Hypermanganesemia with dystonia) chủ yếu dựa vào lâm sàng, xét nghiệm máu, hình ảnh học và di truyền.

Khám lâm sàng

• Khám thần kinh phát hiện loạn trương lực, dáng đi giống gà trống, run, chậm vận động như bệnh Parkinson
• Da sẫm màu hơn bình thường, đa hồng cầu, gan to hoặc dấu hiệu xơ gan
• Thường khởi phát trên trẻ em từ 2–15 tuổi, triệu chứng tiến triển nhanh dẫn đến liệt cứng, khó nuốt và nói

Xét nghiệm sinh hóa

• Đo mangan máu toàn phần: tăng cao nếu >2000 nmol/L hoặc >4900 µg/L, bình thường nếu <320 nmol/L hoặc <2.5 µg/L
• Đa hồng cầu, ferritin thấp, sắt huyết thanh bình thường hoặc thấp, men gan tăng
• Siêu âm bụng đánh giá gan (gan to, xơ hóa), sinh thiết gan nếu cần xác nhận xơ gan

Chẩn đoán hình ảnh

• MRI não cho thấy tăng tín hiệu T1 đối xứng tại hạch nền, giảm T2/FLAIR
• CT scan ít đặc hiệu hơn, nhưng hỗ trợ loại trừ u não hoặc đột quỵ

Xét nghiệm di truyền

• Xét nghiệm WES hoặc gen SLC30A10 (type 1) và SLC39A14 (type 2) nhằm xác nhận chẩn đoán
• Phân loại đột biến phát hiện theo ACMG
• Khuyến cáo cho anh chị em ruột nếu nghi ngờ

Các phương pháp điều trị tăng mangan máu với loạn trương lực cơ tập trung vào thải độc mangan, hỗ trợ triệu chứng và phục hồi chức năng.

Thải độc mangan

• Truyền tĩnh mạch disodium calcium edetate (CaNa2-EDTA): liều 1500 mg/m² BSA/ngày x 5 ngày, lặp lại mỗi 4–6 tuần nhằm giảm mangan máu, cải thiện vận động, chậm tiến triển bệnh
• D-penicillamine đường uống (thay thế nếu EDTA không có), kết hợp sắt uống để tăng hiệu quả
• Bổ sung sắt đường uống nhằm giảm hấp thu mangan, cải thiện đa hồng cầu dù sắt bình thường

Điều trị triệu chứng

• Thuốc chống loạn trương lực như anticholinergic (trihexyphenidyl), baclofen, benzodiazepine (clonazepam), levodopa (ít hiệu quả)
• Tiêm botulinum toxin cho loạn trương lực cục bộ (cổ, tay), hiệu quả 60–90%, kéo dài 3–4 tháng
• Kích thích não sâu (DBS) cho trường hợp nặng kháng thuốc, cải thiện 60–80%

Hỗ trợ và phục hồi

• Vật lí trị liệu, phục hồi chức năng nhằm duy trì vận động, phòng co rút khớp
• Hỗ trợ dinh dưỡng bằng ống nuôi ăn nếu khó nuốt; theo dõi gan, tránh tiếp xúc mangan (nước, thực phẩm)
• Điều trị sớm (trước triệu chứng nặng) cho anh em ruột bằng chelation và sắt để phòng bệnh

Tăng mangan máu với loạn trương lực cơ di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, có nghĩa là cả hai bản sao của gen trong mỗi tế bào đều mang đột biến. Cha mẹ của một cá nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường mỗi người mang một bản sao của gen bị đột biến, nhưng họ thường không có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.

Tăng mangan máu với loạn trương lực cơ di truyền lặn, cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Để chủ động phòng ngừa, cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn cho tương lai của con. Các thành viên trong gia đình nên khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kì nếu có thành viên mắc bệnh. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền đảm bảo sinh con khỏe mạnh.

• Familial manganese-induced neurotoxicity
• HMNDYT