Thiếu máu Fanconi

Chức năng chính của tủy xương là sản xuất các tế bào máu mới bao gồm các tế bào hồng cầu mang oxy đến các mô của cơ thể, tế bào bạch cầu chống nhiễm trùng và tiểu cầu cần thiết cho quá trình đông máu bình thường. Khoảng 90% người thiếu máu Fanconi bị suy giảm chức năng tủy xương dẫn đến giảm sản xuất tất cả các tế bào máu (thiếu máu bất sản). Người bệnh cảm thấy cực kỳ mệt mỏi do số lượng tế bào hồng cầu thấp (thiếu máu), nhiễm trùng thường xuyên do số lượng tế bào bạch cầu thấp (giảm bạch cầu) và các vấn đề đông máu do số lượng tiểu cầu thấp (giảm tiểu cầu). Họ cũng có thể phát triển hội chứng loạn sản tủy, khi các tế bào máu chưa trưởng thành không phát triển bình thường.

Hơn một nửa số người bệnh thiếu máu Fanconi có những biểu hiện bất thường về thể chất liên quan đến màu da không đều như da sáng màu bất thường (giảm sắc tố) hoặc đốm café-au-lait là những mảng phẳng trên da có màu sẫm hơn vùng xung quanh. Các triệu chứng khác có thể bao gồm ngón tay cái hoặc cẳng tay bị dị tật, tầm vóc thấp, dị dạng hoặc không có thận và các khuyết tật khác của đường tiết niệu, bất thường đường tiêu hóa, dị tật tim, bất thường về mắt như mắt nhỏ hoặc có hình dạng bất thường, tai dị dạng và mất thính giác. Ngoài ra, còn có thể bị cơ quan sinh dục bất thường hoặc dị tật của hệ thống sinh sản. Kết quả là hầu hết nam giới mắc bệnh khoảng một nửa số phụ nữ bị bệnh không thể có con (vô sinh). Các dấu hiệu và triệu chứng bổ sung có thể bao gồm các bất thường của não và tủy sống (hệ thần kinh trung ương), bao gồm tăng chất lỏng ở trung tâm não (não úng thủy) hoặc kích thước đầu nhỏ bất thường (tật đầu nhỏ).

Những người mắc bệnh thiếu máu Fanconi có nguy cơ cao phát triển ung thư tế bào tạo máu trong tủy xương được gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) hoặc các khối u ở đầu, cổ, da, hệ tiêu hóa hoặc đường sinh dục. Khả năng phát triển một trong những bệnh ung thư này ở những người bị thiếu máu Fanconi là từ 10-30%.

Thiếu máu Fanconi xảy ra 1/160.000 người trên toàn thế giới. Bệnh phổ biến hơn ở những người gốc Do Thái Ashkenazi, người Roma ở Tây Ban Nha và người Nam Phi da đen.

Đột biến ở ít nhất 15 gen có thể gây ra bệnh thiếu máu Fanconi. Protein được tạo ra từ những gen này tham gia vào một quá trình tế bào được gọi là chu trình FA, được bật (kích hoạt) khi quá trình tạo bản sao mới của ADN bị ngăn chặn do ADN bị hư hỏng. Chu trình FA gửi một số protein đến khu vực bị tổn thương, kích hoạt sửa chữa để quá trình sao chép ADN có thể tiếp tục.

Chu trình FA đặc biệt đáp ứng với một loại tổn thương ADN được gọi là liên kết chéo (ICL), xảy ra khi hai nucleotide trên các chuỗi ADN đối diện gắn hoặc liên kết với nhau một cách bất thường, làm gián đoạn quá trình sao chép ADN. ICL có thể được gây ra bởi sự tích tụ các chất độc hại được tạo ra trong cơ thể hoặc do điều trị bằng một số loại thuốc điều trị ung thư.

Nhóm 8 protein liên quan đến thiếu máu Fanconi tạo thành phức hợp lõi FA, làm kích hoạt hai protein FANCD2 và FANCI. Sự hoạt hóa của hai protein này đưa các protein sửa chữa ADN đến khu vực của ICL để có thể loại bỏ liên kết chéo và quá trình sao chép ADN có thể tiếp tục.

80-90% trường hợp thiếu máu Fanconi do đột biến ở một trong ba gen FANCA, FANCC và FANCG. Những gen này cung cấp hướng dẫn để tạo ra các thành phần của phức hợp lõi FA. Đột biến ở bất kỳ gen nào trong số các gen liên quan đến phức hợp lõi FA sẽ khiến phức hợp này không hoạt động và gián đoạn toàn bộ chu trình FA. Từ đó, tổn thương ADN không được sửa chữa hiệu quả và ICL tích tụ theo thời gian. Các ICL làm ngưng trệ quá trình sao chép ADN nên tế bào không thể tạo ra các phân tử ADN mới hoặc tế bào phát triển không kiểm soát do thiếu quá trình sửa chữa, cuối cùng dẫn đến cái chết bất thường của tế bào. Các tế bào có tốc độ phân chia nhanh bị ảnh hưởng đặc biệt, như tế bào tủy xương và tế bào của thai nhi đang phát triển. Các tế bào này chết đi làm sụt giảm số lượng các tế bào máu, gây nên các bất thường về thể chất đặc trựng của bệnh thiếu máu Fanconi. Các lỗi trong ADN tích tụ dần đến một mức độ dẫn đến sự phát triển không kiểm soát của tế bào, những người bị ảnh hưởng có thể phát triển bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính hoặc các bệnh ung thư khác.

Các xét nghiệm phổ biến cho bệnh thiếu máu Fanconi bao gồm:

• Sinh thiết tủy xương
• Công thức máu toàn phần (CBC)
• Kiểm tra phát triển
• Thuốc được thêm vào mẫu máu để kiểm tra tổn thương nhiễm sắc thể
• Chụp X-quang bàn tay và các nghiên cứu hình ảnh khác (chụp CT, MRI)
• Kiểm tra thính giác
• HLA (để tìm người hiến tủy xương phù hợp)
• Siêu âm thận

Thai phụ có thể chọc ối hoặc lấy mẫu sinh thiết gai nhau để chẩn đoán tình trạng của thai nhi.

Người bệnh nhẹ đến trung bình không cần truyền máu chỉ cần khám sức khỏe định kỳ và kiểm tra công thức máu, đồng thời theo dõi chặt chẽ các bệnh ung thư khác bao gồm bệnh bạch cầu hoặc ung thư đầu, cổ hoặc hệ tiết niệu.

Các loại thuốc được gọi là yếu tố tăng trưởng (chẳng hạn như erythropoietin, G-CSF và GM-CSF) có thể cải thiện công thức máu trong một thời gian ngắn.

Cấy ghép tủy xương có thể chữa khỏi các vấn đề về số lượng máu của bệnh thiếu máu Fanconi. (Người hiến tặng tủy xương tốt nhất là anh/chị/em có loại mô phù hợp với người bệnh thiếu máu Fanconi.)

Những người đã được cấy ghép tủy xương thành công vẫn cần kiểm tra sức khỏe thường xuyên vì có nguy cơ mắc thêm các bệnh ung thư.

Liệu pháp hormone kết hợp với steroid liều lượng thấp (như hydrocortisone hoặc prednisone) được chỉ định cho những bệnh nhân không có người hiến tặng tủy xương. Hầu hết trường hợp đều đáp ứng với liệu pháp hormone, nhưng bệnh sẽ nhanh chóng diễn biến xấu hơn khi ngừng thuốc. Trong hầu hết các trường hợp, những loại thuốc này cuối cùng ngừng hoạt động.

Các phương pháp điều trị bổ sung có thể bao gồm:

• Thuốc kháng sinh (có thể được tiêm qua tĩnh mạch) để điều trị nhiễm trùng
• Truyền máu để điều trị các triệu chứng do thiếu máu
• Vaccine HPV

Đa số bệnh nhân cần đến gặp bác sĩ thường xuyên để điều trị:

• Rối loạn máu
• Các bệnh nội tiết
• Các bệnh về mắt
• Các bệnh về xương khớp
• Bệnh thận
• Các bệnh liên quan đến cơ quan sinh sản và vú của phụ nữ

Bệnh được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là cần phải có cả hai bản sao của gen đều mang đột biến. Bố mẹ của người bệnh mang một bản sao của gen đột biến, nhưng thường không biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng của tình trạng này.

Hiếm khi bệnh được di truyền theo kiểu gen lặn liên kết X. Gen liên kết với bệnh thiếu máu Fanconi do gen lặn liên kết nằm trên nhiễm sắc thể X là một trong hai nhiễm sắc thể giới tính. Ở nam giới (chỉ có một nhiễm sắc thể X), một bản sao bị thay đổi của gen trong mỗi tế bào là đủ để gây ra tình trạng này. Ở nữ giới (có hai nhiễm sắc thể X), đột biến phải xảy ra ở cả hai bản sao của gen để gây ra bệnh. Vì không chắc nữ giới sẽ có hai bản sao bị đột biến của gen này, nam giới bị ảnh hưởng bởi rối loạn lặn liên kết X thường xuyên hơn nhiều so với nữ giới. Một đặc điểm của di truyền liên kết X là người cha không thể truyền tính trạng liên kết X cho con trai.

Bệnh di truyền theo cơ chế gen lặn rất khó phát hiện ở những người thể mang vì gần như không có biểu hiện rõ ràng, đến khi có con mới biết được thì đã quá muộn. Do đó, các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần làm xét nghiệm gen lặn để sàng lọc bệnh thiếu máu Fanconi, đảm bảo sinh con khỏe mạnh và lành lặn.

• FA
• Fanconi thiếu máu giảm sản
• Fanconi pancytopenia
• Fanconi panmyelopathy