Thiếu ornithine transcarbamylase

Thông thường, thiếu ornithine transcarbamylase ảnh hưởng chủ yếu đến trẻ nam và hiếm khi xuất hiện trên trẻ nữ. Bệnh thường khởi phát trên những trẻ biếng ăn, dễ hôn mê, khả năng kiểm soát nhịp thở và nhiệt độ cơ thể kém.

Các triệu chứng phổ biến được ghi nhận trên bệnh nhi bao gồm:

• Cơ thể mềm yếu
• Hay co giật và hôn mê
• Thiểu năng trí tuệ
• Chậm phát triển
• Tổn thương gan

Một số bệnh nhân có thể xuất hiện triệu chứng ít nghiêm trọng hoặc tiến triển muộn trong giai đoạn trưởng thành. Người thiếu ornithine transcarbamylase khởi phát muộn có nguy cơ mắc các vấn đề tâm thần như mê sảng, hành vi bất thường hoặc giảm khả năng nhận thức. Ngoài ra, những triệu chứng khác cũng được ghi nhận bao gồm nhức đầu, nôn mửa và khó chịu khi sử dụng thực phẩm giàu protein.

Tỉ lệ bệnh nhân thiếu ornithine transcarbamylase ước tính dao động từ 1/14.000 đến 1/77.000 người. Trong đó, trẻ sơ sinh chiếm tỉ lệ nhiều hơn do bệnh khởi phát muộn thường ít được chăm sóc và điều trị.

Đột biến gen OTC gây ra bệnh thiếu ornithine transcarbamylase. Gen này cung cấp hướng dẫn tạo enzyme ornithine transcarbamylase trong chu trình chuyển hóa urê.

Quá trình sử dụng protein sinh ra nitơ dư thừa, sau đó chúng được các enzyme chuyển hóa thành urê. Hợp chất urê di chuyển theo máu đến thận và ra ngoài theo đường nước tiểu. Như vậy, các phản ứng trong chu trình ure diễn ra liên tục trong tế bào gan giúp hạn chế nitơ dư thừa trong cơ thể.

Đột biến gen OTC tạo ra phiên bản protein bất thường, nên quá trình sản xuất enzyme ornithine transcarbamylase gián đoạn, dẫn đến nitơ tích tụ trong máu dưới dạng amoniac. Các tế bào thần kinh trong cơ thể đặc biệt nhạy cảm với lượng amoniac dư thừa, do đó thiếu ornithine transcarbamylase gây ra các tổn thương về thần kinh cũng như gan.

Trong vòng 24–48 giờ sau khi sinh, trẻ được lấy máu gót chân để thực hiện sàng lọc sơ sinh nhằm phát hiện tình trạng thiếu ornithine transcarbamylase và các rối loạn khác.

Nếu kết quả sàng lọc sơ sinh cho thấy nguy cơ cao thiếu ornithine transcarbamylase, bác sĩ sẽ cho em bé làm thêm xét nghiệm để làm rõ. Điều quan trọng cần lưu ý là kết quả sàng lọc nguy cơ cao không đồng nghĩa với kết luận em bé mắc bệnh. Kết quả nguy cơ cao có thể do mẫu máu ban đầu được thu quá ít hoặc quá sớm. Tuy nhiên, cha mẹ nên nhớ đưa trẻ tái khám theo đúng lịch hẹn để làm xét nghiệm xác nhận. Nếu không được điều trị, thiếu ornithine transcarbamylase có thể ảnh hưởng sức khỏe của trẻ rõ rệt ngay sau khi sinh, xét nghiệm tiếp theo phải được tiến hành càng sớm càng tốt để xác định xem liệu trẻ có mắc bệnh hay không.

Xét nghiệm tiếp theo bao gồm kiểm tra mẫu nước tiểu và máu của em bé để tìm dấu hiệu của thiếu ornithine transcarbamylase. Khi trẻ thiếu axit amin, nồng độ một số chất có thể tăng hoặc giảm bao gồm amoniac trong máu cao, axit amin citrulline và arginine trong máu thấp hoặc nồng độ axit orotic trong nước tiểu cao. Do đó, bác sĩ sẽ dựa vào nồng độ các chất này trong cơ thể để xác định xem bé có mắc bệnh hay không. Đôi khi, bác sĩ cần xét nghiệm thêm hoạt động của enzyme trong gan nhằm đưa ra kết luận rõ ràng hơn.

Ngoài ra, thiếu ornithine transcarbamylase thường được chẩn đoán bằng cách kết hợp nhiều phương pháp bao gồm:

• Biểu hiện lâm sàng: nhận diện các triệu chứng đặc trưng trên bệnh nhân như cơ thể mềm yếu, thiểu năng trí tuệ,...
• Xét nghiệm di truyền: phát hiện đột biến gen OTC
• Chẩn đoán phân biệt: loại bỏ các bệnh có biểu hiện tương tự như thiếu carbamoyl-phosphate synthetase, axit niệu argininosuccinic, tăng amoniac máu do thiếu N-acetylglutamate synthase, citrulline máu loại 1 và thiếu arginase

Bệnh nhân hôn mê do tăng amoniac máu cần phải được điều trị ngay lập tức tại bệnh viện bằng một số phương pháp bao gồm:

• Chạy thận nhân tạo hoặc lọc máu
• Liệu pháp loại bỏ amoniac
• Đảo ngược quá trình dị hóa bằng cách truyền glucose và lipid
• Chăm sóc đặc biệt (theo dõi điện não đồ và điều trị động kinh) khi cần thiết giúp giảm nguy cơ tổn thương thần kinh

Ngoài ra, một số phương pháp điều trị bệnh lâu dài có thể được sử dụng như hạn chế ăn protein và sử dụng liệu pháp loại bỏ nitơ bằng sodium benzoate, sodium hoặc glycerol phenylbutyrate. Bệnh nhân có thể cân nhắc ghép gan khi thiếu ornithine transcarbamylase nghiêm trọng, khởi phát sớm trên trẻ từ 3–6 tháng hoặc có tần suất tăng amoniac cao. Người bệnh cần lưu ý tránh sử dụng valproate, haloperidol, ăn kiêng nhanh và các tác nhân gây căng thẳng. Ngoài ra, trường hợp phụ nữ mang thai thiếu ornithine transcarbamylase cần được theo dõi cẩn thận và hỗ trợ điều trị kịp thời ngay sau sinh.

Thiếu ornithine transcarbamylase xảy ra do đột biến gen OTC di truyền liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X. Nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X, do đó một bản sao của gen OTC đột biến trong mỗi tế bào đủ gây ra các triệu chứng bệnh. Người cha bị bệnh không truyền tính trạng này cho con trai.

Phụ nữ có hai bản sao của nhiễm sắc thể X, trong đó chỉ cần một bản sao đột biến có thể gây ra triệu chứng bệnh nhưng thường nhẹ và ít nghiêm trọng hơn so với đột biến trên cả hai bản sao. Tuy nhiên, nhiều phụ nữ có cơ chế di truyền tương tự nam giới, một bản sao của nhiễm sắc thể X bất hoạt, nên bản sao nhiễm sắc thể X còn lại biểu hiện tính trạng. Trong quá trình phát triển của phôi, cơ chế bất hoạt nhiễm sắc thể diễn ra ngẫu nhiên nhằm đảm bảo mỗi nhiễm sắc thể X hoạt động trên một nửa số tế bào. Do đó, phụ nữ mang một bản sao đột biến trên nhiễm sắc thể bất hoạt có thể không khởi phát bệnh, ngược lại đột biến trên nhiễm sắc thể hoạt động bình thường vẫn có thể gây bệnh. Như vậy, mức độ biểu hiện triệu chứng bệnh trên phụ nữ tùy thuộc vào cơ chế di truyền của mỗi cá nhân.

Bệnh thiếu ornithine transcarbamylase có cơ chế di truyền liên kết X phức tạp, nên khó phát hiện bệnh trên những người phụ nữ mang đột biến gây bệnh cho đến khi sinh con. Để chủ động phòng ngừa, người mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để bảo đảm cho tương lai của con. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền nhằm sinh con khỏe mạnh.

• Ornithine Carbamoyltransferase Deficiency Disease