Khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor
Khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor (Biopterin defect in cofactor Biosynthesis – BIOPT-BS) là bệnh di truyền hiếm gặp khiến cơ thể giảm khả năng tổng hợp tetrahydrobiopterin, nên nồng độ phenylalanine bị thay đổi. Phenylalanine là axit amin hiện diện trong nhiều loại thực phẩm giàu protein như thịt, cá, trứng, phô mai, sữa và một số chất tạo ngọt nhân tạo. Bệnh thuộc nhóm thiếu tetrahydrobiopterin di truyền, dạng còn lại của nhóm này là khiếm khuyết sinh tái tạo biopterin cofactor.
Biểu hiện lâm sàng
Khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor khởi phát trên trẻ sơ sinh với biểu hiện nồng độ phenylalanine cao. Nếu không được chẩn đoán và điều trị, trẻ sẽ gặp những vấn đề sức khỏe nghiêm trọng.
Khi mới sinh, trẻ thường không biểu hiện triệu chứng nhưng bệnh sẽ tiến triển nặng hơn theo thời gian với những dấu hiệu bao gồm:
- Thiểu năng trí tuệ
- Chậm phát triển
- Rối loạn vận động
- Khó nuốt
- Co giật
- Không kiểm soát được nhiệt độ cơ thể
- Vấn đề về hành vi
Độ phổ biến
Khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor là bệnh rất hiếm gặp. Theo thống kê, tỉ lệ mắc bệnh khoảng 1/500.000–1.000.000 trẻ sơ sinh nhưng bệnh chỉ chiếm khoảng 1–3% trường hợp trong số các nguyên nhân làm tăng nồng độ phenylalanine. Nguyên nhân chủ yếu làm tăng nồng độ phenylalanine là bệnh phenylketon niệu. Tuy nhiên, khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor lại phổ biến tại một số quốc gia như Ả Rập Saudi, Đài Loan, Trung Quốc và Thổ Nhĩ Kỳ.
Nguyên nhân
Đột biến gen PTS và GCH1 gây ra bệnh khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor. Những gen này lần lượt cung cấp hướng dẫn tạo ra enzyme 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase và guanosine triphosphate cyclohydrolase I, cả hai enzyme này đều có chức năng sản xuất tetrahydrobiopterin. Tetrahydrobiopterin rất quan trọng với quá trình xử lý một số axit amin trong cơ thể. Ví dụ, nó hợp tác với enzyme phenylalanin hydroxylase để chuyển đổi axit amin phenylalanin thành tyrosine. Tetrahydrobiopterin cũng tham gia vào nhiều phản ứng tạo ra chất dẫn truyền thần kinh —chất truyền tín hiệu giữa các tế bào thần kinh trong não. Bởi vì hoạt động cùng enzyme khác thực hiện phản ứng hóa học, tetrahydrobiopterin được xem như một đồng yếu tố (cofactor). Khi tetrahydrobiopterin tương tác với các enzyme trong phản ứng hóa học, đồng yếu tố bị thay đổi nên chúng phải được tái chế thành dạng có thể sử dụng lại.
Gen đột biến khiến enzyme giảm số lượng hoặc giảm đáng kể khả năng hoạt động. Thiếu enzyme dẫn đến hoạt động sản xuất tetrahydrobiopterin trong cơ thể giảm, do đó phenylalanin không thể chuyển hóa thành tyrosine. Phenylalanin tích tụ sẽ gây độc trong máu và ảnh hưởng đến các mô khác. Tế bào thần kinh trong não đặc biệt nhạy cảm với phenylalanine, chất này hiện diện quá nhiều có thể gây tổn thương não. Ngoài ra, phenylalanine giảm hoạt động cũng làm gián đoạn quá trình sản xuất một số chất dẫn truyền thần kinh trong não, do đó người bệnh bị thiểu năng trí tuệ.
Ảnh: Cơ chế hoạt động của chất dẫn truyền thần kinh
Nguồn: U.S. National Library of Medicine
Ảnh: Tế bào thần kinh
Nguồn: National Library of Medicine
Chẩn đoán
Khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor được chẩn đoán dựa trên biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm chuyên biệt kết hợp với đánh giá tiền sử bệnh của gia đình. Ngoài ra, bệnh nhân nên thực hiện chẩn đoán di truyền để tránh nhầm lẫn với các bệnh làm tăng nồng độ phenylalanine khác như phenylketone niệu.
Trong vòng 24–48 giờ sau khi sinh, trẻ được lấy máu gót chân để thực hiện sàng lọc sơ sinh nhằm phát hiện tình trạng khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor và các rối loạn khác. Nếu kết quả cho thấy nguy cơ cao mắc bệnh, bác sĩ sẽ cho em bé làm thêm xét nghiệm chẩn đoán. Điều quan trọng cần lưu ý là kết quả sàng lọc nguy cơ cao không đồng nghĩa với kết luận em bé mắc bệnh. Kết quả này có thể do mẫu máu ban đầu được thu quá ít hoặc quá sớm. Tuy nhiên, cha mẹ nên đưa trẻ tái khám để làm xét nghiệm xác nhận. Nếu không được điều trị, bệnh có thể ảnh hưởng đến sức khỏe của trẻ rõ rệt ngay sau khi sinh, xét nghiệm tiếp theo phải được tiến hành càng sớm càng tốt để xác định xem liệu trẻ có mắc bệnh hay không.
Xét nghiệm tiếp theo bao gồm kiểm tra mẫu nước tiểu và máu của em bé để đo nồng độ axit và chất độc có hại. Một số axit và độc tố tích tụ trong cơ thể khi trẻ mắc bệnh axit amin, vì vậy bác sĩ có thể dựa vào nồng độ các chất này để xác định xem bé có mắc bệnh hay không. Nồng độ phenylalanine cao trong máu và pterin bất thường trong nước tiểu có thể cho thấy em bé mắc khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor. Ngoài ra, bác sĩ có thể cần xem xét các enzyme khác có hoạt động bình thường hay không.
Một số xét nghiệm chẩn đoán khác như:
- Xét nghiệm vết máu khô (DBS) để đo lường mức độ chất chuyển hóa biopterin
- Thử nghiệm sử dụng sapropterin giúp chẩn đoán phân biệt với phenylketone niệu
- Xét nghiệm di truyền nhằm xác nhận kết quả chẩn đoán
Điều trị
Khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor nếu được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời sẽ giúp giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh. Những liệu pháp điều trị nhằm kiểm soát hàm lượng phenylalanine trong cơ thể và khôi phục trạng thái cân bằng của chất dẫn truyền thần kinh trong não. Trẻ em được điều trị sớm và liên tục có thể tăng trưởng và phát triển khỏe mạnh.
Một số phương pháp điều trị bao gồm:
- Chế độ ăn kiêng các loại thực phẩm chứa phenylalanine
- Bổ sung BH4 để giảm nồng độ phenylalanine
- Sử dụng thuốc làm tăng mức độ dẫn truyền thần kinh
Dạng di truyền
Khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Do đó, bệnh chỉ biểu hiện khi có cả hai bản sao của gen đột biến trong mỗi tế bào. Bệnh nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường sẽ có bố và mẹ mang một bản sao của gen đột biến, nhưng bố mẹ ít khi biểu hiện triệu chứng bệnh.
Phòng ngừa
Khiếm khuyết sinh tổng hợp biopterin cofactor di truyền lặn do đột biến nhiều gen, cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Để chủ động phòng ngừa, cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền nhằm đảm bảo sinh con khỏe mạnh. Người thuộc nhóm nguy cơ mắc bệnh cần khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kỳ.
Các tên gọi khác
- Tetrahydrobiopterin deficiency
- BH4 deficiency
- Hyperphenylalaninemia caused by a defect in biopterin metabolism
- Hyperphenylalaninemia, non-phenylketonuric
- Non-phenylketonuric hyperphenylalaninemia
References
- Genetic Testing Information. 6-Pyruvoyl-tetrahydrobiopterin synthase deficiency. Retrieved September 25, 2023 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C0878676/
- Genetic and Rare Diseases Information Center. Hyperphenylalaninemia due to tetrahydrobiopterin deficiency. Retrieved September 25, 2023 from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7751/tetrahydrobiopterin-deficiency
- Catalog of Genes and Diseases from OMIM. HYPERPHENYLALANINEMIA, BH4-DEFICIENT, C; HPABH4C. Retrieved September 25, 2023 from https://omim.org/entry/261630
- U.S National Library of Medicine. Tetrahydrobiopterin deficiency. Retrieved September 25, 2023 from https://medlineplus.gov/genetics/condition/tetrahydrobiopterin-deficiency/
- Baby's First Test. Biopterin Defect in Cofactor Biosynthesis. Retrieved October 2, 2023 from https://www.babysfirsttest.org/newborn-screening/conditions/biopterin-defect-in-cofactor-biosynthesis
- MalaCards. Tetrahydrobiopterin Deficiency. Retrieved September 25, 2023 from https://www.malacards.org/card/tetrahydrobiopterin_deficiency
- National Institute of Health. Tetrahydrobiopterin deficiencies: Lesson from clinical experience Retrieved September 25, 2023 from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8100404/
- National Organization for Rare Disorders. Tetrahydrobiopterin Deficiency. Retrieved September 25, 2023 from https://rarediseases.org/rare-diseases/tetrahydrobiopterin-deficiency/
- Orphanet. Hyperphenylalaninemia due to tetrahydrobiopterin deficiency. Retrieved September 25, 2023 from https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=238583