Hội chứng Leigh

Dấu hiệu đặc trưng của hội chứng Leigh bao gồm thoái triển tâm thần vận động. Đa số bệnh nhân tử vong trong vòng 2–3 năm do suy hô hấp. Trong một số ít trường hợp, người bệnh không xuất hiện triệu chứng cho đến khi trưởng thành hoặc tốc độ tiến triển bệnh chậm hơn so với phần lớn bệnh nhân.

Trẻ sơ sinh thường xuất hiện các dấu hiệu sau:

• Nôn mửa
• Tiêu chảy
• Khó nuốt

Những dấu hiệu trên khiến trẻ không phát triển và tăng cân như mong đợi. Ngoài ra, người bệnh còn gặp các triệu chứng liên quan đến cơ và vận động.

Biểu hiện về cơ bao gồm:

• Giảm trương lực cơ
• Co cơ không tự chủ
• Rối loạn vận động
• Các chi yếu và mất cảm giác

Một số người bệnh có triệu chứng về mắt như liệt nhãn cầu, rung giật nhãn cầu, thoái hóa dây thần kinh truyền thông tin từ mắt đến não. Ngoài ra, hội chứng Leigh còn gây ra các dấu hiệu nghiêm trọng về hô hấp. Bệnh tiến triển nghiêm trọng theo thời gian và dẫn đến suy hô hấp cấp tính.

Ngoài ra, bệnh nhân có thể mắc bệnh cơ tim phì đại —cơ tim dày lên khiến tim phải hoạt động nhiều hơn để bơm máu đi khắp cơ thể. Trong một số trường hợp, cơ thể người bệnh tích tụ lactate trong máu, nước tiểu hoặc dịch não tủy—chất lỏng bao quanh nhằm bảo vệ não và tủy sống.

Ảnh: Cấu trúc tuyến thượng thận
Nguồn: U.S. National Library of Medicine

Dấu hiệu của hội chứng Leigh một phần do các mảng mô tổn thương phát triển trong não. Chụp cộng hưởng từ MRI cho thấy tổn thương đặc trưng tại một số vùng nhất định của não.

Các vùng não tổn thương bao gồm:

• Hạch nền: giúp kiểm soát chuyển động
• Tiểu não: kiểm soát khả năng giữ thăng bằng và phối hợp chuyển động
• Thân não: kết nối não với tủy sống và điều khiển các hoạt động như nuốt và thở

Tổn thương não thường kèm theo hiện tượng mất lớp phủ myelin xung quanh dây thần kinh. Mất myelin làm giảm khả năng kích hoạt cơ vận động hoặc truyền thông tin cảm giác từ các bộ phận khác đến não.

Hội chứng Leigh ảnh hưởng đến 1/40.000 trẻ sơ sinh. Bệnh phổ biến hơn tại một số vùng nhất định. Ví dụ, tại vùng Saguenay Lac-Saint-Jean của Quebec, Canada, tỉ lệ người bệnh vào khoảng 1/2.000 người. Tại quần đảo Faroe, tỉ lệ mắc bệnh khoảng 1/1.700.

Đột biến hơn 110 gen khác nhau gây ra hội chứng Leigh. Trong cơ thể người, phần lớn gen hiện diện trong ADN nhân tế bào. Tuy nhiên, một số ít gen có mặt trong ADN ti thể. Đa số người bệnh mang đột biến trong ADN nhân tế bào, số còn lại có đột biến trong ADN ti thể.

Phần lớn gen liên quan đến hội chứng Leigh tham gia vào quá trình sản xuất năng lượng trong ti thể. Ti thể sử dụng oxi để biến đổi năng lượng từ thức ăn thành dạng năng lượng tế bào có thể sử dụng. Quá trình này gọi là phosphoryl hóa oxy hóa. Nó diễn ra nhờ vào hoạt động của năm phức hợp protein, mỗi phức hợp chứa nhiều protein khác nhau.

Các phức hợp protein tham gia vào quá trình phosphoryl hóa oxy hóa bao gồm:

• Phức hợp I
• Phức hợp II
• Phức hợp III
• Phức hợp IV
• Phức hợp V

Các protein này thúc đẩy sản xuất adenosine triphosphate (ATP) thông qua quá trình truyền các hạt electron. Một số đột biến gen ảnh hưởng đến protein trong các phức hợp này hoặc làm gián đoạn quá trình lắp ráp của chúng. Từ đó, đột biến làm giảm hoặc làm mất chức năng của một hoặc nhiều phức hợp protein nên cuối cùng biểu hiện của hội chứng Leigh khởi phát.

Nguyên nhân phổ biến nhất gây ra bệnh là phức hợp I mất chức năng. Phức hợp I còn được gọi là NADH:ubiquinone oxidoreductase. Nó gây ra khoảng 1/3 số trường hợp mắc bệnh. Ít nhất 25 gen liên quan đến quá trình hình thành phức hợp I, chúng hiện diện trong ADN nhân tế bào hoặc ti thể.

Đột biến liên quan đến phức hợp IV cũng là nguyên nhân phổ biến dẫn đến hội chứng Leigh. Một trong những gen đột biến thường xuyên nhất là SURF1. Gen này hiện diện trong ADN nhân tế bào, cung cấp hướng dẫn tạo ra protein giúp lắp ráp phức hợp IV, hay còn gọi là phức hợp protein COX. Phức hợp này tham gia vào bước cuối trong chuỗi truyền electron của quá trình phosphoryl hóa oxy hóa nhằm cung cấp năng lượng cho bước tiếp theo của quá trình tạo ATP. Đột biến gen SURF1 khiến protein SURF1 có chiều dài ngắn hơn so với bình thường nên nó dễ phân hủy trong tế bào. Từ đó, protein SURF1 mất chức năng khiến quá trình tổng hợp phức hợp COX giảm đi. Do đó, quá trình sản xuất năng lượng của ti thể giảm.

Đột biến gen MT-ATP6 cũng gây ra hội chứng Leigh. Gen MT-ATP6 hiện diện trong ADN ti thể để cung cấp hướng dẫn tạo ra một phần của phức hợp V—phức hợp protein ATP synthase. Phức hợp này sử dụng năng lượng do các phức hợp khác cung cấp để tạo ra ATP. Các đột biến gen MT-ATP6 ảnh hưởng đến khoảng 10% bệnh nhân, chúng ngăn chặn quá trình tạo ra ATP của tế bào. Các đột biến gen khác trong ADN ti thể thường làm giảm hoạt động của phức hợp protein phosphoryl hóa oxy hóa hoặc cản trở quá trình hình thành của protein ti thể. Vì vậy, quá trình sản xuất năng lượng của ti thể yếu dần.

Các đột biến gen khác làm giảm hoạt động của một hoặc nhiều phức hợp protein phosphoryl hóa oxy hóa. Ngoài ra, đột biến cũng có thể ảnh hưởng đến các bước bổ sung liên quan đến quá trình sản xuất năng lượng. Cụ thể, hội chứng Leigh có thể do đột biến trên gen cung cấp hướng dẫn tạo ra phức hợp pyruvate dehydrogenase hoặc coenzyme Q10—cả hai đều tham gia vào quá trình sản xuất năng lượng của ti thể. Đột biến trong gen chỉ đạo quá trình sao chép ADN ti thể hoặc sản xuất protein ti thể cũng tác động đến quá trình sản xuất nặng lượng của ti thể.

Người ta cho rằng giảm phosphoryl hóa oxy hóa dẫn đến chết tế bào vì không đủ năng lượng cho tế bào hoạt động. Trong cơ thể người, một số mô cần lượng năng lượng lớn bao gồm não, cơ và tim; chúng rất nhạy cảm với hiện tượng giảm năng lượng tế bào. Chết tế bào não gây ra các tổn thương đặc trưng cũng như dấu hiệu lâm sàng của hội chứng Leigh. Đồng thời, chết tế bào tại các mô nhạy cảm khác cũng góp phần dẫn đến triệu chứng của bệnh.

Hội chứng Leigh được chẩn đoán dựa trên kết quả xét nghiệm máu. Xét nghiệm cho thấy dấu hiệu nhiễm toan lactic và các chỉ số enzyme liên quan đến bệnh. Ngoài ra, bệnh nhân có thể được chỉ định chụp cộng hưởng từ MRI nhằm xác định các vùng não tổn thương. Khi cần thiết, bệnh nhân có thể thực hiện xét nghiệm di truyền để xác nhận chẩn đoán.

Hiện nay, chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn hội chứng Leigh. Các liệu pháp tập trung làm giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm nguy cơ tử vong.

Các phương pháp điều phổ biến gồm:

• Điều trị nhiễm toan lactic bằng axit citric hoặc natri bicarbonat
• Tiêm thiamine hay còn gọi là vitamin B1 để làm chậm tốc độ tiến triển của bệnh

Đối với trẻ thiếu một số enzyme, bác sĩ sẽ chỉ định chế độ ăn nhiều chất béo và ít carbohydrate. Trong một số trường hợp, bệnh nhân gặp khó khăn khi ăn. Khi đó, bác sĩ sẽ áp dụng các phương pháp nuôi ăn qua ống.

Hội chứng Leigh di truyền theo nhiều kiểu khác nhau. Trong số đó, di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường là phổ biến nhất. Trong cơ thể người bệnh, cả hai bản sao của gen trong mỗi tế bào đều mang đột biến. Cha mẹ của một cá nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường đều mang một bản sao của gen đột biến, nhưng họ thường không biểu hiện dấu hiệu và triệu chứng của bệnh.

Khoảng 20% bệnh nhân di truyền theo kiểu ti thể hay còn gọi là di truyền theo dòng mẹ. Kiểu di truyền này xảy ra đối với các gen hiện diện trong ADN ti thể bao gồm MT-ATP6. Bởi vì tế bào trứng đóng góp ti thể cho phôi phát triển, trẻ nhận đột biến từ ADN ti thể của mẹ. Tuy bệnh ảnh hưởng đến cả nam và nữ, chỉ phụ nữ mới truyền đột biến ADN ti thể cho con. Phụ nữ mang bệnh do đột biến ADN ti thể có thể truyền đột biến gen cho tất cả con gái và con trai. Nam giới mắc bệnh sẽ không truyền đột biến cho con. Mỗi tế bào có nhiều bản sao của ADN ti thể. Đột biến xảy ra trong một bản sao của ADN ti thể gọi là dị hợp tử. Mức độ dị hợp tử ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của bệnh. Ngược lại, đột biến xuất hiện trong tất cả các bản sao của ADN ti thể gọi là đồng hợp tử.

Trong một số ít trường hợp, bệnh nhân mang đột biến trong ADN nhân tế bào. Các đột biến này di truyền theo kiểu lặn liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X. Nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X, do đó một bản sao của gen đột biến trong mỗi tế bào là đủ để gây ra triệu chứng nghiêm trọng. Người cha bị bệnh không thể truyền gen đột biến này cho con trai. Phụ nữ có hai nhiễm sắc thể X nên đột biến tại một bản sao của gen thường chỉ gây ra các triệu chứng nhẹ.

Đôi khi, hội chứng Leigh do đột biến mới (denovo) xuất hiện trong quá trình hình thành tế bào sinh sản (trứng, tinh trùng) hoặc quá trình phát triển phôi sớm.

Hội chứng Leigh có cơ chế di truyền liên-kết-X phức tạp nên khó phát hiện trên những phụ nữ mang gen bệnh cho đến khi họ sinh con. Để chủ động phòng ngừa, người mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn trước khi kết hôn.

Trong trường hợp bệnh di truyền lặn nhiều đột biến gen, cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền nhằm đảm bảo sinh con khỏe mạnh.

Đối với trường hợp di truyền ti thể, mẹ mắc bệnh sẽ truyền gen đột biến cho con. Do đó, phụ nữ trước khi mang thai cần làm xét nghiệm sàng lọc đột biến gen ti thể. Người có nguy cơ mắc bệnh cần khám sức khỏe và tầm soát định kì.

• Infantile subacute necrotizing encephalopathy
• Juvenile subacute necrotizing encephalopathy
• Leigh disease
• Leigh's disease
• Subacute necrotizing encephalomyelopathy