Thiếu men cytochrom P450 oxidoreductase

Triệu chứng của thiếu men cytochrom P450 biểu hiện từ nhẹ đến nặng. Trường hợp nhẹ, người bệnh vô kinh nguyên phát, vô sinh cả nam và nữ. Nữ giới mắc bệnh phát triển buồng trứng đa nang khiến kinh nguyệt không đều, nhiều mụn trứng cá, rậm lông và tăng cân.

Người mắc bệnh dạng trung bình có cơ quan sinh dục ngoài không rõ ràng và có nguy cơ vô sinh.

Dạng nghiêm trọng, còn gọi là hội chứng Antley-Bixler, bệnh nhân mắc dị tật bộ phận sinh dục gây vô sinh và rối loạn tổng hợp steroid. Các dấu hiệu bất thường về xương (thường gặp tại xương đầu, mặt) bao gồm tật dính khớp sọ (craniosynostosis), phần giữa mặt phẳng, trán nổi rõ và tai thấp. Một số bất thường xương khác có thể gặp như co cứng khớp làm hạn chế biên độ cử động khớp, ngón tay dài , xương đùi cong, dính khớp cánh tay khiến khuỷu tay bị cong, tắc nghẽn đường thở (choanal atresia), thiểu năng trí tuệ và chậm phát triển.

Ảnh: Trán nhô ra phía trước
Nguồn: Elements of Morphology, National Human Genome Research Institute

Ảnh: Ngón tay dài
Nguồn: National Human Genome Research Institute

Một số thai phụ thiếu men cytochrom P450 biểu hiện các triệu chứng như rậm lông, mụn trứng cá và giọng trầm. Các triệu chứng này sẽ biến mất sau khi sinh.

Tỷ lệ thiếu men cytochrom P450 chưa xác định, khoảng 65 trường hợp được báo cáo trên toàn thế giới. Các nhà nghiên cứu cho rằng trường hợp nghi ngờ mắc bệnh chẩn đoán sai và dạng nhẹ tương đối phổ biến. Các dấu hiệu và triệu chứng không rõ ràng dẫn đến bệnh nhân không được điều trị.

Đột biến gen POR gây ra thiếu men cytochrom P450. Gen POR cung cấp hướng dẫn tạo ra men cytochrom P450 - enzyme tham gia hình thành các hormone steroid.

Nhóm hormone steroid bao gồm:

• Testosterone và estrogen là hormone giới tính cần thiết cho quá trình phát triển và sinh sản
• Corticosteroid liên quan đến đáp ứng của cơ thể với căng thẳng
• Aldosterone giúp cơ thể điều hoà cân bằng muối và nước

Đột biến gen POR làm giảm hoạt động của men cytochrom P450, từ đó gián đoạn quá trình sản xuất hormone steroid. Thay đổi hormone giới tính (như testosterone và estrogen) dẫn đến các vấn đề về phát triển giới tính trước khi sinh và vào tuổi dậy thì. Thai nhi mắc bệnh có nồng độ hormone giới tính cao bất thường khiến người mẹ biểu hiện những triệu chứng nhẹ, tạm thời do thiếu men cytochrom P450.

Bên cạnh đó, men cytochrom P450 cũng tham gia sản xuất cholesterol, chúng giữ vai trò sản xuất hormone steroid giúp hình thành và phát triển xương trước và sau khi sinh. Đột biến gen POR làm gián đoán sản xuất cholesterone, từ đó gây suy yếu nghiêm trọng quá trình hình thành xương thuộc. Nghiên cứu cho thấy men cytochrom P450 phân hủy axit retinoic, do đó, thiếu men cytochrom P450 dẫn đến axit retinoic tích tụ đến mức có thể kích thích quá trình phát triển bất thường và hợp nhất xương.

Ngoài ra, bệnh có thể do đột biến gen FGFR2 gây ra. Một số nhà nghiên cứu dùng hội chứng Antley-Bixler để mô tả các đặc điểm này, mặc dù chúng bắt nguồn từ đột biến gen POR hay gen FGFR2.

Chẩn đoán thiếu men cytochrom P450 thông qua biểu hiện lâm sàng bất thường vùng cơ quan sinh dục ngoài và xương khớp.

Những xét nghiệm bổ sung hỗ trợ chẩn đoán bệnh, bao gồm:

• Siêu âm và X-ray đánh giá tình trạng phát triển của xương và đặc điểm bất thường liên quan
• Kiểm tra chức năng tuyến thượng thận, nồng độ hormone steroid trong máu
• Xét nghiệm di truyền tìm đột biến gen POR gây bệnh

Hiện nay chưa có phương pháp điều trị hoàn toàn thiếu men cytochrom P450. Mục tiêu điều trị tập trung giảm triệu chứng cụ thể của mỗi bệnh nhân và phòng ngừa biến chứng tiềm ẩn. Hormone steroid (đường uống) giúp tăng cường hoạt động của tuyến thượng thận và cải thiện các triệu chứng liên quan đến phát triển cơ quan sinh dục và tăng trưởng. Một số trường hợp cần phẫu thuật điều chỉnh cơ quan sinh dục ngoài nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống và nâng cao sự tự tin của bệnh nhân. Trong suốt quá trình điều trị, người bệnh nên thăm khám định kỳ nhằm đánh giá mức độ đáp ứng với hormone, từ đó có mức điều chỉnh phù hợp.

Thiếu men cytochrom P450 di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Do đó, bệnh chỉ biểu hiện khi có cả hai bản sao của gen đột biến trong mỗi tế bào. Bệnh nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường sẽ có bố và mẹ mang một bản sao của gen đột biến, nhưng bố mẹ ít khi biểu hiện triệu chứng bệnh.

Bệnh di truyền lặn do đột biến gen POR, cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh, do đó rất khó phát hiện cho đến khi sinh con. Để chủ động phòng ngừa, cha mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền đảm bảo sinh con khỏe mạnh. Người thuộc nhóm nguy cơ mắc bệnh cần khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kỳ.

• Antley-Bixler syndrome
• Antley-Bixler syndrome with disordered steroidogenesis
• Antley-Bixler syndrome-like phenotype with disordered steroidogenesis
• Combined partial deficiency of 17-hydroxylase and 21-hydroxylase
• Congenital adrenal hyperplasia due to apparent combined p450c17 and p450c21 deficiency
• POR deficiency
• PORD