Còi xương do giảm phosphate máu di truyền

Trong phần lớn trường hợp, triệu chứng lâm sàng của bệnh còi xương do giảm phospho máu di truyền xuất hiện trong giai đoạn trẻ nhỏ. Biểu hiện của bệnh rất đa dạng. Do đó, ngay cả giữa những người bệnh trong cùng một gia đình cũng có biểu hiện khác nhau. Trong một số ít trường hợp, lượng phosphate trong máu bệnh nhân giảm nhẹ nên không gây ra bất kì triệu chứng nào. Những trẻ có biểu hiện nghiêm trọng sẽ chậm phát triển và có vóc dáng thấp hơn so với các bạn cùng lứa. Ngoài ra, xương của trẻ cũng phát triển bất thường gây cản trở chuyển động và đau xương. Biểu hiện về xương dễ phát hiện nhất là chân vòng kiềng hoặc đầu gối khoèo . Các đặc điểm này rõ ràng hơn khi trẻ thực hiện các hoạt động khiến chân chịu trọng lượng như đi bộ. Nếu không điều trị kịp thời, bệnh sẽ tiến triển nghiêm trọng theo thời gian.

Ảnh: đầu gối khoèo
Nguồn: GeneReviews, ©1993-2020 University of Washington

Bên cạnh đó, bệnh còi xương do giảm phosphate máu di truyền có thể gây ra dị tật dính khớp sọ sớm và biểu hiện lâm sàng về răng. Đồng thời, bệnh cũng dẫn đến quá trình phát triển không ổn định của xương tại dây chằng và gân bám vào khớp. Đối với người trưởng thành, bệnh làm xuất hiện tình trạng xương mềm đi theo thời gian gọi là nhuyễn xương.

Bệnh còi xương do giảm phosphate máu di truyền gồm nhiều dạng. Mỗi dạng khác nhau bởi kiểu di truyền và nguyên nhân di truyền. Trong số đó, dạng phổ biến nhất của bệnh là dạng di truyền trội liên kết với nhiễm sắc thể X. Những dạng còn lại hiếm gặp hơn.

Các dạng khác của bệnh bao gồm:

• Di truyền lặn liên kết với nhiễm sắc thể X
• Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường
• Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường

Mặt khác, bệnh còn có một dạng rất hiếm gặp là bệnh còi xương do giảm phosphate máu di truyền kèm tăng canxi niệu. Bên cạnh triệu chứng giảm phosphate máu, dạng này còn xuất hiện dấu hiệu đặc trưng là bài tiết canxi mức độ cao trong nước nước tiểu gọi là tăng canxi niệu.

Bệnh còi xương do giảm phosphate máu dạng liên kết nhiễm sắc thể X phổ biến nhất. Bệnh ảnh hưởng đến khoảng 1/20.000 trẻ sơ sinh. Các dạng khác của bệnh chỉ xuất hiện trong một vài gia đình.

Đột biến trên nhiều gen gây ra bệnh còi xương do giảm phosphate máu di truyền. Trong số đó, đột biến gen PHEX trên nhiễm sắc thể X xảy ra thường xuyên nhất. Đột biến tại các gen khác gây ra dạng ít phổ biến hơn của bệnh.

Người bệnh còi xương do giảm phosphate máu di truyền có biểu hiện đặc trưng là mất cân bằng phosphate trong cơ thể. Phosphate có nhiều chức năng khác nhau bao gồm tham gia vào quá trình hình thành và phát triển xương của trẻ em. Mặt khác, nó cũng giúp duy trì độ cứng của xương người trưởng thành. Phần lớn nồng độ phosphate do thận kiểm soát. Bình thường, thận bài tiết phosphate thừa qua nước tiểu và tái hấp thu khoáng chất này vào máu khi cần thiết. Tuy nhiên, đối với người bệnh, thận không thể tái hấp thu phosphate hiệu quả dẫn đến lượng khoáng chất bài tiết ra khỏi cơ thể quá nhiều. Từ đó, lượng phosphate trong máu không đủ để đảm bảo quá trình phát triển và duy trì xương.

Các gen liên quan đến bệnh còi xương do giảm phosphate máu di truyền có vai trò duy trì nồng độ của phophate trong mức cân bằng. Gen PHEX và nhiều gen trong số này trực tiếp hoặc gián tiếp điều chỉnh hoạt động của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 do gen FGF23 sản xuất. Protein này thường ức chế khả năng tái hấp thu phosphate vào máu của thận. Đột biến gen làm tăng sản xuất hoặc làm giảm quá trình phân hủy yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23. Khi protein này hoạt động quá mức, quá trình tái hấp thu phosphate của thận giảm dẫn đến hạ phosphate máu và các biểu hiện của bệnh.

Còi xương do giảm phosphate máu di truyền được chẩn đoán thông qua triệu chứng lâm sàng kết hợp với xét nghiệm.

Các xét nghiệm phổ biến bao gồm:

• Xét nghiệm máu: nhằm xác định nồng độ canxi trong máu
• Xét nghiệm nước tiểu: người bệnh thường có mức phosphate trong nước tiểu cao
• Chụp X-quang: nhằm quan sát tình trạng của xương

Ngoài ra, bệnh nhân có thể thực hiện xét nghiệm di truyền để xác nhận chẩn đoán.

Mục tiêu chính của quá trình điều trị bệnh còi xương do giảm phosphate máu di truyền là tăng nồng độ phosphate trong máu nhằm thúc đẩy quá trình hình thành xương bình thường.

Bệnh nhân có thể điều trị bằng phosphate kết hợp với calcitriol—dạng hoạt hóa của vitamin D. Tuy nhiên, phương pháp này thường khiến nồng độ canxi trong máu và nước tiểu tăng cao dẫn đến tích tụ canxi trong thận hoặc gây sỏi thận. Chính vì vậy, liều lượng phosphate và calcitriol cần được kiểm soát chặt chẽ.

Đối với bệnh nhân mắc dạng phổ biến nhất, bác sĩ thường tiêm thuốc burosumab dưới da. Burosumab là kháng thể đơn dòng có tác dụng tăng nồng độ phosphate trong máu và giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh. Ngoài ra, thuốc còn hỗ trợ trẻ tăng chiều cao. Burosumab có thể dùng cho cả trẻ em và người lớn.

Trường hợp còi xương giảm phosphate máu do đột biến gen PHEX gây ra, bệnh di truyền theo kiểu trội liên kết với nhiễm sắc thể X. Phụ nữ có hai nhiễm sắc thể X, đột biến xảy ra tại một trong hai bản sao của gen trong mỗi tế bào là đủ để gây bệnh. Đối với nam giới, đột biến trên bản sao duy nhất của gen trong mỗi tế bào sẽ gây bệnh. Ngoài ra, người cha không thể truyền các đặc điểm liên kết X cho con trai.

Trong một số ít trường hợp, bệnh di truyền theo kiểu lặn liên kết với nhiễm sắc thể X. Dạng bệnh này thường gọi là bệnh Dent. Tương tự với gen PHEX, gen liên quan đến bệnh Dent nằm trên nhiễm sắc thể X. Đối với nam giới, một bản sao của gen đột biến đủ để gây ra bệnh. Trong khi đó, đột biến cần xảy ra trên cả hai bản sao của gen mới có thể khiến nữ giới mắc bệnh. Do đó, nam giới có tỉ lệ mắc bệnh cao hơn so với nữ giới.

Trong một số gia đình, bệnh còi xương do giảm phosphate máu di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, do đó một bản sao của gen trong mỗi tế bào đủ để gây ra bệnh.

Dạng bệnh còi xương do hạ phosphate máu di truyền kèm tăng canxi niệu di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, do đó cả hai bản sao của gen trong mỗi tế bào đều có đột biến. Cha mẹ của một cá nhân mắc bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường đều mang một bản sao của gen đột biến, nhưng họ thường không có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh. Tuy nhiên, một số ít cha mẹ của trẻ bệnh có biểu hiện tăng canxi niệu và sỏi thận.

Phần lớn trường hợp còi xương do giảm phosphate máu di truyền có cơ chế di truyền liên-kết-X phức tạp nên khó phát hiện đối với những phụ nữ mang gen bệnh cho đến khi họ sinh con. Trong một số ít trường hợp, bệnh di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Cha mẹ mang đột biến dị hợp nên gần như không có biểu hiện bệnh. Do đó, người mẹ nên làm xét nghiệm sàng lọc gen lặn để chủ động cho tương lai của con. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền nhằm đảm bảo sinh con khỏe mạnh. Người thuộc nhóm nguy cơ mắc bệnh cần khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kì.

Khi bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, nếu cha hoặc mẹ mắc bệnh, con sinh ra sẽ có 50% khả năng di truyền bệnh. Do đó, để bảo đảm 100% khả năng con không bị bệnh, cha mẹ có thể chọn phương pháp thụ tinh nhân tạo IVF và sàng lọc phôi PGS/PGD. Các thành viên trong gia đình nên khám sức khỏe và tầm soát bệnh định kì nếu có thành viên mắc bệnh. Các cặp vợ chồng trước khi mang thai cần tư vấn và xét nghiệm di truyền nhằm đảm bảo sinh con khỏe mạnh.

• Hypophosphatemia
• VDRR
• Vitamin D-resistant rickets